UYKUNUN BİOKİMYASI….(3 üncü kitaptan)

Canlıların yaşamı, bazılarına çok zor akıl erdirebildiğimiz ya da erdiremediğimiz, bir çok kimyasal tepkimenin biraraya gelmesinden oluşuyor.

Canlı bedeninde gelişen her yaşamsal olayın biokimyasal kökenli olduğunu biliyoruz. Kimyasal etki ile tepkilerin sonucu bazı yeni maddelere ulaşilır. Sonunda bu maddelerin etkisi fiziksel olaylara yol açar. Bütün bunlar olurken ortama matematik mantık eğemendir.

Uyku da, bir yaşam olgusu olarak bu kuralın dışında değildir. Oluşumuna kimyasal tepkime kökenli olaylar neden olur.

Uyanıklık boyunca, rafe çekirdeklerinden başlayan serotonerjik eylem giderek artmakta, talamus, hipotalamus ile frontobazal bölgeye yayılmaktadır. Özellikle posterior hipotalamusun ventro-lateraline ulaşan bu eylem, bir dizi peptid yapısında uyutucu nitelikli maddenin sentezi ile birikmesine yol açmaktadır.

Uyku dönemleryle sinir yanıtındaki değişiklikler asetilkolin, nörepinefrin, serotonin ile histaminin farklı salıverilmeleriyle yönlendirilmektedir. Uyanıklık sırasında tüm bu sinirsel-kalıplıyıcılar yüksek düzeyde salınırken, REM sırasında serotonin ile nörepinefrin salınması en aza iner. Tek başına asetilkolin salınımı baskındır. NREM sırasında ise tüm bu sinirsel-kalıplıyıcılar göreceli olarak daha düşük düzeyde salınmaktadır (Mc Cormick).

Uzun süre uyanık bırakılan hayvanların kanı ile beyin omurilik sıvısında enkefalin, beta-endorfin, alfa-melanosit, delta uyku- oluşturan peptid (DSIF) gibi, genelde uykuyu kolaylaştıran maddeler (SPS) adını verdiğimiz bazı kimyasallar ayrılmıştır. Bu maddelerin başka hayvanlarda kana ya da beyin omurilik sıvısına verilmesiyle uykunun başladığı gözlemlenmiştir.

Uyku / uyanıklık düzeni ile ilişkili öteki bir belirleyici de aydınlık / karanlık değişmeleridir. Retinaya (göz küresinin sinir ağından oluşan en iç katmanı) düşen ışık, retino⇒hipotalamik yol aracılığıyla optik sinirlerin çaprazlandığı (chiasma fasciculorum opticorum) kiazma-üstü çekirdeklere ulaşmakta, böylece gündüz güneş ışığının etkisiyle uyanıklık sağlanmaktadır. Gece gün ışığının kaybolmasıyla hipotalamusta nöroendokrin düzenlemeler değişmekte, başta melatonin olmak üzere hormonlar salgılanarak uyku başlatılmaktadır.

Uyku üzerine etkili kimyasalların başlıcalarına, ayrıntıya girerek göz atmak gerekecektir.

MELATONİN

Melatonin’ in ortaya çıkarılışı, 1950 li yılların sonlarında olmasına karşın, topluca işlevlerinin neler olduğunun anlaşılması son on yılın içinde gerçekleşebilmiştir.

Kimyasal adı N-acetyl-5-methoxytryptamine (kapalı formülü C13 H16 N2 O2) olan melatonin bir hormondur. Başlıca, fakat yalnızca değil, beyinin merkezinde 3 üncü ventrikülün arka duvarına asılı olarak yer alan, pineal salgı bezindeki pinealositler’ce üretilir. Organizmada, kimyasal olarak serotonin’den elde edilmiş bir amino asid olan triptofan’dan sentezlenir. Melatonin sentezine hem elektrik, hem de magnetik alanların etkisi olduğu bazı yayınlarda anlatılmıştlr (H.A. Welker et al., ile A. Lerchl et al.).

Melatonin pineal bezin dışında retina ile mide bağırsak yolunda da üretilir. Bu durumda paracrine hormon gibi etki yapar.

Melatonin bir çok bitkide de (pirinç, domates, kiraz, üzüm, yeşil muz, arpa, zencefil, su yosunları gibi) üretilmektedir. Ancak, bu kimyasalın bitkilerdeki görev ya da görevlerine ilişkin çalışmalar hem çok yenidir, hem de bu görevlerin neler olduğu tam olarak açıklanamamıştır.

Melatonin, uykuya etkisi dışında çok güçlü bir antioksidandır. Nükleer + mitokondrial DNA nın korunmasında önemli rol üstlenir. Dişi üreme hormonlarının zamanlama ile salgılanmasını denetleyen bir hormondur.

Bir çok araştırmacı melatoninin vücutta yaşlanma işlemleriyle ilgisi olduğuna inanır. Örnekse, genç kişilerde gece melatonin düzeyi yüksek olup, yaşın ilerlemesiyle bu düzey aşağı doğru iner. Bununla birlikte son yapılan araştırmalar yaşlılardaki bu melatonin düzeyi alçalmasında daha başka bazı soruların bulunduğunu gösterdi.

Melatonin, “T hücrelerini güçlendirme özelliği nedeniyle bağışıklık sistemine yararlı olur”. Sozü edilen etkisi, canlı organizmada belirsiz olup kesin olmamakla birlikte, doku kültürlerinde kanıtlanmıştır, İşte bu etkisi yüzünden meme kanseri, prostat kanseri, kanserle ilgili kilo kaybı, sarkoidozis olgularında sağıtma amacıyla salık verilmektedir.

Kanser dışı hastalıklarda, örnekse romatoid artirit, hiperaktivite, epilepsi, güneş yanığı, viral ansefalit, kalb hastalıklarında da sağıtıcı etkisinden yararlanılır.

Bunun yarı yaşam süresi 32 – 40 saat olup, ortadan kaldırılması iki yolla gerçekleşir : 1) karaciğerde metabolize olma, 2) idrarla dışarı atılma.

Melatoninin başlıca görevi biyolojik saati ayarlamasıdır. Bunu ard arda gelen gün ışığı, gece karanlğı (sirkadyen rltm) etkisiyle yerine getirir. Gün ışığı, gözün retina katmanınca algılanarak görme sinirleriyle (rethinothalamic tractus) kavşak-üstü çekirdeğe (surprachyasmatic nucleus) ki burası büyük olasılıkla biyolojik saatin bulunduğu yerdir, oradan pineal beze ulaşır. Aynı sinirsel uyarılar sempatik nöronlarla, sempatik üst boyun düğümüne gider. Adı geçen bu anatomik yapılar, ışığın görme dışı etkilerinin algılanması ile değerlendirilmesi konusunda başlıca bölgeleri oluşturur.

Gün ışığı uyarısını alan pineal bez, melatonin sentezini yavaşlatarak durdurur. Gece karanlığı da aynı yolla bir uyarı olarak plneal beze ulaşır. Bu kez ışık olmadığını algılayan plneal bez melatonin üretimini hızlandlrarak en üst düzeye ulaştırır. Demek ki gün ışığı, melatonin sentezi üzerine bastırıcı, gece karanlığı uyarıcı bir etki yapmaktadır.

Melatonin en yüksek düzeye sabaha karşı saat 4 sıralarında ulaşır. Kandaki melatonin düzeylerinin zamana karşı değişimini aşagıdaki çizelgede inceleyelim.

ZAMAN………………. PLAZMADA MELATONİN

Akşam Saat 18…………….. 10 pg/ml
Gece Yarısı………………….. 30.8 pg/ml
Sabaha Karşı Saat 4………. 50 pg/ml
Sabaha Karşı Saat 6………. 40 pg/ml
Gün Doğumu………………. 25 pg/ml
Sabah Saat 9…. …………….10 pg/ml

Görüldüğü gibi, melatonin akşam saat 23 te ani bir çıkışla, saat sabaha karşı 4 te en yüksek düzeye ulaşır. Oradan saat sabah 9 a kadar hızlı bir iniş yapar. Melatoninin plazmadaki gündüz düzeyi 10 pg/ml dir.

Buraya kadar anlatılanlar gün ışığını görebilenler için geçerlidir. Buna karşın hiç gün ışığı göremeyen doğuştan görme özürlüler vardır. Bunlar gün ışığından yoksun olduklarından biyolojik saatleri görenlerinki gibi işleyemez. Bu yüzden melatonin düzeyleri gün boyu değişik saatlerde en yüksek noktalara ulaşır. Sonuçta onların biyolojik saatleri 24 saatten daha uzun dönemleri kapsayabilir. Böylece görme özürlülerde uyku bozuklukları gözlemlenebilirse de, durum dışarıdan belli zamanlarda melatonin verilerek düzeltilebilir.

Madem ki, hiç gün ışığı görmeyenlerde de pineal bezde belli aralıklarla melatonin sentezlenip, en üst düzeye kadar çıkıp, sonra en alt noktaya inmektedir; bu durumda, melatonin üretiminden sadece gün ışığı değişimlerini sorumlu tutmak doğrumudur?… Acaba, melatonin üretiminde ışıktan başka etmen ya da etmenler varmıdır?… Doğrusu araştırmaya değecek bir konudur bu.

Gerçekten de pineal bez, deneysel olarak sinirden arındırılınca (denervasyon) melatonin üretme ritmi bozulmaktadır. O halde sadece gün ışığı değil, beynin bazı bölgelerinden gelen uyaranların da melatonin sentezi üzerine hatırı sayılır etkileri olduğu gösterilmiş oluyor. Ayrıca, norepinefrin ile magnezyum’ un melatonin sentezinde önemli görevleri olduğu da bilinmektedir. Bunlar gün ışından bağımsız etmenler olduğuna göre, melatonin üretiminin tek başına sirkadyen ritme bağlanmasının doğru olamayacağı da bir gerçek olarak karşımıza çıkar. Sirkadyen ritm, belki de olayın belli bir düzende gitmesini sağlayan bir öğedir.

Bu düşünce, görme özürlülere belli zamanlarda uygun dozda melatonin vererek onların uyku bozukluklarının giderilebilmesiyle de örtüşür. Burada dışardan verilen melatonin, gün ışığının kaybolup sonradan yeniden ortaya çıkmasının yerini tutmaktadır.

Görme özürlülerde kanser olasılığının azlığı göz önüne alınıp, bunun melatoninin kansere karşı gelme özelliğnden ileri geldiği düşünülmüştür. İşte bu yüzden kansere karşı koymak için koyu karanlıkta uyumak, gerekirse göz maskesi takmak salık verilmekteyse de, bu konuya, şimdiye kadar bilimsel kesin bir kanıt getirilememiştir. Varılan sonuca istatistiksel veriler göz önüne alınarak, bir de ünlü bir kişinin bundan söz etmesiyle ulaşılmış gibi görünüyor (Newcastle Üniversitesinde çalışmalarını sürdüren dünyaca ünlü Türk kanser araştırmacısı Dr. Tavfik Dorak).

Ama,tek başına, yalnızca istatistiğe dayanarak sonuca varılmaya çalışmanın, bazan bilimsel gerçeklere varmada yanıltıcı olabileceği olasılığını, akılda tutmak gerekir. Ayrıca, yalnızca istatistiğe bağlanan bu gibi sonuç çıkarımları “ olsa, olsa yöntemi “ kapsamı içine girer ki, bilimsel bir araştırmada bunun hiç olmaması gerekir. Bilimde amaç, belli bilimsel yöntemleri kullanaraki, kesin bir biçimde hangi olayın “ neden “ olduğunu bulup kanıtlamak olmalıdır.

Fakat, melatoninin bağışıklık sistemi (hem hücresel, hem de salgısal) üzerine etkisini konu alan, bir çok ciddi araştırmanın da varlığı bir gerçektir. Bir sonuca varılıyorsa ya da varılacaksa bu araştırmalar çok işe yarayacaktır (Alfred J. Lewy, A.I. Esquifino, G.J. Maestroni, K. Skwarlo-Sonta, A. Corillo-Vico, J.M. Guesrero, B.A. Peters, P. Molinero, N.L. Currier).

Alfred J. Lewy ile arkadaşlarının üzerinde durdukları bir konu, sirkadyen ritm’lerin değişmesi sonucu, kısa kış günlerinde bazı kişilerin depresyona girmesiyle ilgili tezin araştırma konusu edilmesidir. Burada uyku / uyanıklık döngüsünün yanlış bağlantısı yüzünden olayın ortaya çıktığı düşünülmektedir. Genellikle, bu ritm’ler kışın ilerleyen günlerinde, demek ki kış sonlarına doğru, bir sirkadyen ritm gecikmesiyle bizi karşılaştırır. Aynı jet uçağıyla doğuya doğru yapılan yolculuklarda olduğu gibi (bkz uyku bozuklukları – jet lag), bazı kişiler kışın akşam karanlığının erken çökmesiyle depresyona girerler.

Kış mevsimine bağlı depresyon ya da seasonal affective disease (SAD) hastalarında, melatonin ritminde normallere göre ayrıcalıklı bir gecikme vardır (A.J. Lewy ile ark.). Bu gözlem, kayda değer olmakla birlikte, herkezde görülmemesi nedeniyle dört başı bayındır bir kanıt ile tanıma kavuşturulamamıştır. Ama SAD hastalarının da varlığı bir gerçek olduğuna göre, bunlar için sağıtma amacıyla, sabah ile akşamları üç saat boyunca parlak tam spektrumlu ışık (2500 lux) kullanarak yapay bir uzun yaz günü yaratma uygulaması düşünülmüştür (N.E. Rosenthal ile ark.). Melatonin hipotezine göre böyle bir ışık sağıtımı melatonin salgısının süresini kısaltarak bir yaz günü uzaması sinyalini harekete geçirecektir.

Kısa kış gündüzleri yüzünden karşılaşılan depresyon olgularından söz ettikten sonra, dünya ekseninin, kendi çevresinde dönerken bir topaçta olduğu gibi salınması yüzünden kutup bölgelerinde meydana gelen aylar boyu süren gündüz ile gene aylar süren gece yaşantısının neler getirdiğine bir bakmak gerekir.

Kutup daireleri, bütün kış boyunca güneşin hiç bir zaman bir günden fazla doğmadiği, yazın ise bir günden fazla batmadığı bölgelerin sınırını oluşturur (Encarta ansiklopedisi). Demek ki, kutup bölgelerinde kış, en uzun gece anlamını taşımaktadır. Yaz mevsimi için de en uzun gündüz diyebiliriz.

Konuyu incelemek için üç Japon araştırmacının (S. Yoneyama, S. Haşimoto, K. Honma) Antarktikada (güney kutbu) yaptıkları bir çalışmayı temel olarak aldık.

Bu araştırmada denekler, 37 nci Japon Antarktika keşif kurulundan, 26 – 50 yaşları aralığında bulunan 9 sağlıklı erkektir. Bunlar Dome Fuji istasyonunda kış üyeleri olarak gelip, 13 ay burada kalmışlardır . Dome’da yazın güneş 4 ay batmaz. Dışarda ışık yeğinliği 100 000 lx ü geçer. Buna karşılık kışları güneş 4 ay doğmaz, ışık yeğinliği de hemen hemen ölçülemeyecek düzeydedir.

Yapılan incelemeler açıkça göstermiştir ki, Antarktika’da mevsime bağlı olarak melatonin ritminde bir değişme olmuştur. Fakat bu değişme uyku ya da eylem ritminde gözlenmemiştir. Melatonin ritminde gecikme, yaza göre kış aylarında Dom’da ortalama 2.3 saat olmuştur. Yazarlar bu ufak değişikliği bile ışık döneminde mevsimsel değişikliiğe bağlıyorlar.

Buna karşılık, uyku / uyanıklık ritminde değişikliğe rastlanmamış olması ilginçtir. Çünkü uykuya yol açan melatoninse, o kendi ritmini düzgün bir biçimde sürdürmüş gibi gözüküyor.

Gerek görme özürlülerdeki, gerekse kutup bölgesindeki incelemeler gösteriyor ki, melatoninin sentezi, gece ile gündüz arasındaki ışık değişiminden başka etmenlerin de doğrultusunda yürümektedir. Özellikle görme özürlülerinde melatonin sentezi ışık farkından bağımsız olarak gerçekleşiyor. Bu gerçekten araştırmaya değer bir konudur. Ama bunu yapabilmek için gece – gündüz ışık farkı etkisine bir doğma gibi sarılmamak, yapılan araştırmalar ile bunların sonuçlarının yorumunda bu etkinin varlığını aşırı direnmeyle kanıtlamaya çalışmamak gerekir. Çünkü bize göre gece – gündüz ışık farkı, olsa olsa melatonin sentezine belli bir düzen getiren bir olaydır. Asıl neden, araştırılması gereken neden, bazı karmaşık olayları içeriyor gibi görünmektedir.

Bu konuda Ayan Eldebiran ile arkadaşlarının (2003), yaptıkları bir çalışmanın giriş bölümünde aynıyla şöyle denmektedir :

“ Canlılarda biyolojik ritm ilk kez 1729 da Günebakan Çiçeğinde keşfedilmiştir.Günebakan Çiçeği gün ışığına göre hareket eden bir bitkidir. Ancak karanlık bir dolapta bırakıldığında da yapraklarını sanki gün ışığı varmış gibi, aynı günlük düzende açıp kapadığı gözlenmiştir. Böylece bitkinin sadece gün ışığına duyarlılığı olmadığı, aynı zamanda bir tür içsel saat ayarı olduğu ortaya çıkmıştır “.

(DEVAM EDECEK)

—————————————————————————

İlgili Makaleler

Eldebiran, A., Şen, O., Toros, H. : Biyolojik ritm. 2003, III. Atmosfer Bilimleri Sempozyumu, 19-21 Mart, İTÜ İstanbul. ISBN 975-361-236-X.

Lerchl, A., Nonaka, K.O., Reiter,R.J. : Pineal gland magnetosensivity to static magnetic fields is a concequence of induced electric currents (eddy currents) 1991, J. Pineal Res., 10 : 109-116.

Lewy, A.J. et al. : Morning vs evening light treatment of patients with winter depression . Arc. Gen. Psychiatry, 1998; 55 : 890-896.

Mc Cormick : Neurotransmitter actions in the thalamus and cerebral cortex and their role in neuromodulation of thalamocortical activity. 1992, Prog. Neurobiol, 39 : 337 – 388

Rosenthal, N.G., Sack, D.A., Gillin, J.C. et al. : Seasonal affective disorder. A description of the syndrome and preliminary findings with light therapy.
Arc. Gen. Psychiatry, 1984; 41 : 72 – 9.

Welker, H.A., Semm, P., Willing, R.P. : Effects of an artificial magnetic field on serotonin N-acetyltransferase activity and content in the pineal gland. 1983, Exp. Brain Res., 50 : 426-432.

Yoneyama, S., Hashimoto, S., Honma, K. : Seasonal changes of human circadian rhytims in Antarctica. 1999; Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 277 : R1091 – R1097.